La révolution de l’ARN messager

Des racines lointaines… et françaises !

En 1961, deux chercheurs français, François Jacob et François Gros (décédé le 18 février 2022 à l’âge de 96 ans), démontrent la présence et le rôle de l’ARNm dans les cellules. Jusqu’alors, son existence n’était qu’une hypothèse, formulée notamment par un autre chercheur français : Jacques Monod.

Toutefois, les premiers essais d’utilisation de l’ARNm dans un but médical ne débuteront que dans les années 1990. La faute à l’ADN, qui attire toute la lumière et les crédits de recherche qui vont avec, mais aussi à l’instabilité de l’ARNm au sein des cellules.

Les prémices d’une révolution

Passé de l’ombre à la lumière, l’ARN messager suscite aujourd’hui de nombreux espoirs.

Depuis les vaccins anti-Covid, un nouvel acronyme a fait irruption dans notre langage courant : ARNm, pour acide ribonucléique messager. Quatre lettres « qui vont tout changer », estime Steve Pascolo, chercheur à l’hôpital universitaire de Zurich. L’ARNm est chargé de transmettre une copie des plans de fabrication des protéines (ces grosses molécules qui assurent toutes sortes de fonctions au sein de nos cellules et de notre organisme) aux ribosomes, nos « usines cellulaires ».

Jusqu’alors parent pauvre de la biologie, l’ARNm éclipse désormais son grand frère, l’ADN, l’acide désoxyribonucléique, qui détient le plan original de toutes les protéines qui nous composent. Dans les laboratoires, les projets de recherche visant à utiliser l’ARNm se multiplient et visent non seulement les maladies infectieuses (sida, paludisme, grippe, zika), mais aussi les maladies cardiovasculaires, les cancers, les maladies génétiques ou encore les allergies.

Actuellement, plusieurs centaines d’essais cliniques impliquant l’ARN sont en cours, et leur nombre est en forte augmentation, la plupart se déroulant aux États-Unis et en Europe. « Le Covid a finalement représenté une bonne opportunité pour démontrer l’immense intérêt de cette nouvelle approche, affirme Chantal Pichon, du Centre de biophysique moléculaire du CNRS, à Orléans, dont les demandes de subvention pour ses recherches sur l’ARNm se voient désormais beaucoup plus facilement acceptées. Certains collègues sont encore dubitatifs, mais pour ma part, je m’attends à vivre une véritable révolution dans la médecine ».

Vaccins à ARNm, comment ça marche ?

Tout soigner ?

Aurait-on découvert avec l’ARNm le graal de la médecine ? Pas encore…

« En théorie, vous pouvez tout traiter avec l’ARN », s’enthousiasme le spécialiste Steve Pascolo. De fait, la plupart des maladies découlent d’un dysfonctionnement de protéines : soit le corps n’en produit pas ou pas assez, soit il en produit trop, soit encore les protéines qu’il fabrique sont altérées. Or, avec l’ARNm et les autres types d’ARN (comme les ARN interférents), il est possible d’activer ou au contraire de bloquer la production d’une protéine, ou encore de faire produire par nos cellules des protéines absentes de notre répertoire, ou défaillantes.

À terme, il est envisagé de combiner ces différentes fonctions : éteindre la production d’une protéine et en faire fabriquer une nouvelle par exemple. En outre, en jouant sur l’emballage et la nature de ces ARN, on peut activer le système immunitaire, ce qui est recherché dans le cas des vaccins. Mais dans le cas des thérapies dites régénératrices, où l’on apporte par exemple des facteurs de croissance pour réparer des vaisseaux sanguins ou des os, on veut au contraire éviter que nos cellules immunitaires ne repèrent puis ne s’attaquent à ces nouvelles protéines. Dans ce cas, on fabrique des ARN dits immuno-silencieux, capables de passer inaperçus. L’un des grands avantages de cette approche, c’est que contrairement aux autres types de médicaments, ici ce sont nos cellules qui fabriquent les molécules thérapeutiques.

Mais il reste encore plusieurs challenges. Dans certaines situations, il faut une production durable de protéines, ce qui nécessite pour l’heure des rappels incessants. Dans d’autres cas, on recherche une réponse dans certains organes uniquement, or « il est encore compliqué de cibler des organes précis », explique Chantal Pichon, biologiste au CNRS.

Un virage en cancérologie

L’ARNm pourrait s’avérer une arme idéale contre les cancers.

Puisqu’une cellule devient cancéreuse suite à des mutations spécifiques à chaque individu, il est théoriquement possible de fabriquer des ARNm porteurs de ces mutations afin d’apprendre à nos cellules immunitaires comment identifier puis attaquer ces cellules mutées. « C’est un moyen pour nous d’essayer d’obtenir les bonnes cellules immunitaires au bon endroit au bon moment pour attaquer le cancer », résume Julie Bauman, du Centre de cancer de l’université d’Arizona, qui a mené un essai prometteur en 2020. Certains patients atteints d’un cancer de la tête et du cou avaient alors vu leur tumeur disparaître après une dizaine d’injections, en l’espace d’un an.

La firme pharmaceutique allemande BioNTech mène actuellement 12 essais cliniques avec l’ARNm sur différents types de cancer, dont quatre en phase 2. Toutefois, ce nouveau type de vaccin ne fonctionne pas chez tout le monde. Par exemple, lorsque le cancer s’est déjà fortement propagé, le système immunitaire est trop affaibli pour répondre à une telle stimulation. Dans ce cas, une autre approche existe : une thérapie à base d’ARN. Cette fois, les ARNm portent les instructions pour fabriquer un cocktail de protéines dites anti-tumorales, comme, par exemple, les cytokines. Une fois injectés dans la tumeur, ils déclenchent une production locale de ces protéines anti-cancer. « C’est beaucoup plus facile et efficace de faire fabriquer ces protéines anti-cancer par le corps plutôt qu’en laboratoire », remarque Steve Pascolo. À l’avenir, on pourrait combiner ces deux approches : d’abord la thérapie si le patient souffre d’un cancer avancé, puis la vaccination pour éviter les récidives.